Действие разворачивается в Риме в 62 г. н. э.. Главная героиня — Поппея, замужем за другом Нерона — Оттоном, но стала любовницей императора и мечтает занять место его жены Октавии. Оттон застает жену с Нероном, а философ Сенека отговаривает Нерона бросить жену. Поппея уговаривает Нерона, и тот приказывает Сенеке покончить с собой.
Оскорбленная Октавия склоняет Оттона убить Поппею. Чтобы осуществить этот замысел, Оттон встречается с Друзиллой, брошенной им ради Поппеи, и переодевается в её платье. Он приближается к спящей Поппее и хочет её убить, но её спасает бог Амур. Друзиллу арестовывают, и она берет вину на себя, так как все ещё любит Оттона. Нерон приговаривает её к казни, но тогда Оттон рассказывает правду о том, что на самом деле преступник — он.
Нерон отправляет Оттона в изгнание, Друзилла следует за любимым, а Нерон разводится с Октавией и женится на Поппее. Опера заканчивается любовным дуэтом молодоженов, а «за кадром» остается окончание этой истории: Нерон ударит беременную Поппею в живот, и она умрет, его убьют заговорщики, а Оттон станет императором.